87版紅樓夢賈蓉飾演者楊俊勇離世，給我們提了什么醒？
近日，87版《紅樓夢》賈蓉飾演者楊俊勇心臟病突發(fā)去世，享年57歲。楊俊勇的突然離開讓人惋惜，但也給人們敲響了警鐘，秋冬季是心血管疾病的高發(fā)時節(jié)，尤其要警惕急性心梗的發(fā)生。
近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、生活方式的轉(zhuǎn)變以及人口老齡化的加劇，急性心肌梗死（AMI）的發(fā)病率和死亡率呈逐年增長趨勢，心血管病成為我國疾病死因第一位 [1]。根據(jù)馬爾科夫模型預(yù)測，未來20年間中國將新增2100萬急性冠脈事件，發(fā)生700萬例心源性死亡 [2]。2001~2011十年間，中國因ST段抬高型心肌梗死(STEMI)住院患者人數(shù)翻了兩番，從3.50/10萬人增長到15.40/10萬人 [3]。且AMI死亡率呈現(xiàn)快速增長趨勢，從2002~2015年，農(nóng)村地區(qū)AMI死亡率從12.00/10萬人升至70.09/10萬人，城市地區(qū)從16.46/10萬人升至56.38/10萬人 [4]。
心肌梗死有救嗎？
急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI )是危害人類健康的重大疾病，在發(fā)達(dá)國家被稱為“頭號殺手”，是世界范圍的主要死亡原因。
利用傳統(tǒng)手段治療心肌梗死患者時，醫(yī)生的首要治療原則就是開通為心臟供血的冠狀動脈，盡快恢復(fù)心肌的血液再灌注，主要手段包括溶栓和介入治療。溶栓就是使用藥物消融血栓，恢復(fù)血液通暢，使用溶栓治療血管通暢率達(dá)到50%~70%，然而服用大量藥物后會帶來一系列副作用；介入是通過手術(shù)去除血栓，給堵塞的血管手術(shù)安裝支架，將血管撐開，讓血液流暢，但手術(shù)價格高、副作用大。嚴(yán)重者可以進(jìn)行心臟移植，但又存在器官短缺以及免疫排斥等問題，無法廣泛發(fā)展。
由此可見，藥物、介入和心臟移植術(shù)等治療方法，雖然可以部分改善心肌缺血，但都無法從根本上挽救梗死的心肌。
炎癥是造成心梗后不良后果的罪魁禍?zhǔn)?/strong>
目前對心梗的緊急救治已經(jīng)卓有成效，但仍無法控制進(jìn)展性的左室不良重構(gòu) [5]。究其原因發(fā)現(xiàn)，心梗發(fā)生后的促炎性免疫反應(yīng)對心肌愈合是一把雙刃劍（如圖1所示），適度的促炎反應(yīng)利于從傷口中清除死細(xì)胞并促進(jìn)心肌修復(fù)；而過度的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活會刺激一系列細(xì)胞反應(yīng)（如圖2所示），可能會延長損傷并導(dǎo)致心室的不良重塑 [6-9]。因此，過度的免疫/炎癥反應(yīng)可能是這些患者漸進(jìn)性心肌功能障礙的重要原因。
圖1. 梗死后的炎癥反應(yīng)對梗死心臟既有保護(hù)作用，也有有害作用。壞死的心肌細(xì)胞會釋放危險信號，激活先天免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子。CXC 和 CC 趨化因子與內(nèi)皮表面的糖胺聚糖結(jié)合，介導(dǎo)梗死區(qū)域中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集。浸潤的白細(xì)胞對梗死的心臟產(chǎn)生廣泛的保護(hù)作用和有害作用。有人提出浸潤的中性粒細(xì)胞可能會延長缺血性損傷，對心肌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性和促凋亡作用。此外，白細(xì)胞衍生的分泌產(chǎn)物可能具有負(fù)性肌力作用，并且蛋白酶可能增加基質(zhì)降解，導(dǎo)致梗塞心臟的不良重建。白細(xì)胞可能具有的保護(hù)作用表現(xiàn)在其亞群可以吞噬死細(xì)胞和基質(zhì)碎片，并可以通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞來促進(jìn)修復(fù)。最近的研究表明，髓系細(xì)胞的亞群也可能對心肌細(xì)胞產(chǎn)生促存活和再生作用。eRNA，細(xì)胞外RNA；HMGB-1，高度保守的NNA結(jié)合蛋白；HSP，熱休克蛋白，熱休克蛋白：IL-la，白細(xì)胞介素la。
圖2. 過度、延長和擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)的后果是梗塞后心臟的不良重構(gòu)。過度活躍或長期炎癥可能通過刺激蛋白酶活化而加劇基質(zhì)降解。細(xì)胞因子表達(dá)增加可能會增加心肌細(xì)胞凋亡并抑制收縮力。梗死后炎癥反應(yīng)的空間抑制缺陷可能導(dǎo)致可存活心肌區(qū)域炎癥損傷的擴(kuò)大，從而導(dǎo)致纖維化的擴(kuò)大。梗塞后炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)受損可能導(dǎo)致不利的擴(kuò)張重塑并加劇收縮功能障礙。
這一發(fā)現(xiàn)提示了科研工作者——找到一種物質(zhì)/方法，它能夠調(diào)控梗死后炎癥的細(xì)胞效應(yīng)和分子信號的表達(dá)，遏制住心臟的不良重構(gòu)和進(jìn)行性的心功能障礙。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟炎癥，改善心臟功能
2017年，Stemedica公司在國際知名學(xué)術(shù)雜志Circulation Research上發(fā)表了題為《Systemic Anti-Inflammatory Effects Improve Left Ventricular Dysfunction in Acute Myocardial Infarction and Ischemic Cardiomyopathy》[10]一文，文中的研究結(jié)果表明靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）用于急性心肌梗塞可減輕大面積梗死小鼠的左室功能進(jìn)行性惡化和不良重塑，在缺血性心肌病中，它們可以改善左室功能，其作用原理部分是由全身抗炎作用來實現(xiàn)的。
首先，在過去大家都認(rèn)為干細(xì)胞移植到受損心肌后，最終的功能修復(fù)是依賴于外源性干細(xì)胞的直接替代和刺激內(nèi)源性心肌細(xì)胞的再生，但是在本項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠AMI后24小時，通過心臟左前降支靜脈注射的MSC經(jīng)熒光標(biāo)記追蹤顯示，在小鼠肝臟、脾臟和腎臟中有高濃度的細(xì)胞，僅有一小部分間充質(zhì)干細(xì)胞移植到了心臟(圖3A)。與未發(fā)生心肌梗死的動物的心臟相比，AMI小鼠脾臟中MSC的積累顯著增加(圖3B)，表明AMI產(chǎn)生了全身抗炎信號，導(dǎo)致脾臟MSC的歸巢和積累。
其次，研究者對心肌梗死后第7天的大鼠靜脈注射人源性間充質(zhì)干細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，AMI后7天小鼠脾臟NK細(xì)胞顯著增加，MSC顯著誘導(dǎo)了脾臟中NK細(xì)胞的減少（圖4A）。同樣在心臟中也觀察到了MSC誘導(dǎo)的NK細(xì)胞減少（圖3B）。
那么，心肌中NK細(xì)胞的減少是否直接影響了心臟功能的改善呢？研究者在接下來的實驗中發(fā)現(xiàn): 在AMI前24小時接受抗NK1.1抗體介導(dǎo)的NK細(xì)胞耗竭的小鼠中，MI后20天的梗塞面積明顯較小（圖5A）；AMI前NK細(xì)胞的耗竭顯著減弱了AMI后心功能的惡化；與對照組相比，NK耗竭組的梗死面積明顯縮小（圖5A），射血分?jǐn)?shù)顯著升高（圖5B），左室舒張末期容積顯著降低（圖5C）。
更為有趣的是，在對小梗塞與大梗塞小鼠治療結(jié)果的比對結(jié)果中發(fā)現(xiàn)：MSC治療可改善不良的左室重塑，且這些影響對于MIs≥LV的25％（中度梗死面積為25％）的小鼠更為顯著。在該亞組中，MSC治療阻止了對照組表現(xiàn)出的舒張末期容積的統(tǒng)計學(xué)顯著增加（圖6B），并且有防止LVEF降低的趨勢（圖6A）。
圖6A. 在對小梗塞與大梗塞小鼠治療結(jié)果的比對結(jié)果中發(fā)現(xiàn)：MSC治療可改善不良的左室重塑，且這些影響對于MIs≥LV的25％（中度梗死面積為25％）的小鼠更為顯著。MSC治療阻止了對照組表現(xiàn)出的舒張末期容積的顯著增加。
圖6B. 在對小梗塞與大梗塞小鼠治療結(jié)果的比對結(jié)果中發(fā)現(xiàn)：MSC治療可改善不良的左室重塑，且這些影響對于MIs≥LV的25％（中度梗死面積為25％）的小鼠更為顯著。MSC治療阻止了對照組表現(xiàn)出的有效防止LVEF降低的趨勢。
Stemecida的研究給醫(yī)學(xué)界對于心肌梗塞的治療帶來了新的啟迪，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）后，間充質(zhì)可以自動歸巢于心肌、脾臟、腎臟等組織，并通過降低局部心肌炎癥、全身炎癥反應(yīng)而改善心肌功能及不良的左室重構(gòu)。靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心肌梗塞有希望成為一種實用而安全、有效的臨床治療策略。
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