關(guān)于干細(xì)胞治療艾滋病的那些事
近日，一名女網(wǎng)友在網(wǎng)上發(fā)帖稱，自己和丈夫在廣州一商場逛街時(shí)，與迎面走來的男子不小心觸碰到，隨后她感覺手背上有疼痛感。緊接著又有一名男網(wǎng)友發(fā)帖稱，自己在某商場逛街時(shí)，突然手臂感覺被扎了一下，仔細(xì)看有一個(gè)針孔，帶有血絲。兩位被扎網(wǎng)友懷疑自己感染了艾滋病病毒，事件一度引起大家恐慌。
雖然查實(shí)只是虛驚一場，但很多人都談"艾"色變，對它唯恐避之不及。因?yàn)橹灰腥景滩?，就無藥可救。
目前為止HIV病毒仍然是全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的《2020全球艾滋病防治進(jìn)展報(bào)告》，2019年全球感染了HIV病毒的患者數(shù)量已經(jīng)超過了3800萬人，其中有170萬新發(fā)感染者，69萬人死于艾滋病相關(guān)疾病，目前仍有1260萬人無法獲得治療[1]。而根據(jù)我國衛(wèi)健委所發(fā)布的《2019年全國法定傳染病疫情概況》，2019年全國因艾滋病死亡的人數(shù)近2.1萬人，是報(bào)告死亡數(shù)居第一位的病種[2]。
談虎色變的艾滋病
艾滋病的全名叫“獲得性免疫缺陷綜合征”（Acquired lmmuno Deficiency Syndrame， AIDS），是由HIV病毒引起的一種惡性免疫系統(tǒng)疾病。
HIV病毒進(jìn)入人體后，會(huì)重點(diǎn)攻擊免疫系統(tǒng)中最重要的CD4T淋巴細(xì)胞，使人體喪失免疫功能。如果把人體比作一臺(tái)電腦，那艾滋病就是專門攻擊殺毒軟件的，等它把殺毒軟件“干趴了”，其他病毒就可以大搖大擺地進(jìn)來在電腦中為所欲為地搞破壞。
在這種情況下，一次普通的感冒咳嗽都有可能發(fā)展成肺炎、肺結(jié)核，最終奪走人的生命。換句話說，艾滋病本身并不致命，但它卻是其他疾病的“最佳幫兇”。
更可怕的是，除了剛感染HIV病毒時(shí)患者可能出現(xiàn)一些急性癥狀，此后患者體內(nèi)的HIV病毒最長可以有長達(dá)10多年的潛伏期，也就是說，在感染后的幾年內(nèi)，患者可能都沒有任何不適的感覺。然后突然從某一天開始，經(jīng)常性感冒發(fā)燒、胸痛腹瀉、皮膚潰爛......最終等著患者的，往往就是各種惡性腫瘤，所以艾滋病也被稱為“超級癌癥”。
艾滋病治療現(xiàn)狀
自艾滋病出現(xiàn)以來，開發(fā)有效的艾滋病疫苗便是科學(xué)界不懈追求的目標(biāo)之一，但其進(jìn)展一直比較緩慢。迄今為止，我們并沒有可用的艾滋病疫苗。
1991年，美籍華裔科學(xué)家何大一發(fā)明了“雞尾酒療法”（高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療法）。用好幾種抗病毒藥物聯(lián)合對抗HIV病毒，這樣可以避免病毒對單一藥物產(chǎn)生抗藥性。但這些抗病毒藥物并不能徹底清除HIV病毒，只能在最大限度上抑制病毒的復(fù)制，讓病情不再繼續(xù)變糟[3]。
雖然服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物（ART）已被證明能有效抑制艾滋病發(fā)作，但藥物本身的毒副作用、耐藥性問題、早期擴(kuò)大治療需要的經(jīng)費(fèi)仍是需要關(guān)注的問題，除了不斷優(yōu)化藥物治療方案之外，也要盡可能增強(qiáng)療效、降低副作用。只有治愈并預(yù)防HIV，才能真正的控制艾滋病傳播[3]。
近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一類治療難治性疾病的新手段正在被人們廣泛關(guān)注，也為治療艾滋病帶來新的希望。
干細(xì)胞具備輔助治療艾滋病的潛力
近日，加州大學(xué)戴維斯分校的的研究團(tuán)隊(duì)在 JCI Insight 發(fā)表了題為：Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection 的研究論文[4]。
在這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少艾滋病的病毒數(shù)量，增強(qiáng)免疫力，恢復(fù)被猴免疫缺陷病毒（SIV，相當(dāng)于人類的HIV）損壞的腸道淋巴濾泡，為多管齊下的艾滋病病毒根除策略提供了科學(xué)依據(jù)。
HIV疾病進(jìn)展的特征是CD4+T細(xì)胞丟失、慢性免疫激活和免疫功能障礙。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）在抑制HIV復(fù)制和降低發(fā)病率和死亡率方面是有效的，但它不能根除潛伏的HIV宿主，也不能直接恢復(fù)免疫功能或修復(fù)受損的淋巴組織。需要采用新的方法來增強(qiáng)宿主免疫力，以實(shí)現(xiàn)靶向病毒根除和完全免疫恢復(fù)。
基于對免疫學(xué)和病毒學(xué)的綜合分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療恢復(fù)了粘膜淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了抗病毒免疫。
數(shù)據(jù)表明，系統(tǒng)性MSC輸注使CD4+T細(xì)胞數(shù)量和CD4+/CD8+比例正常化，并誘導(dǎo)了顯著的病毒減少，包括血漿中病毒載量的減少和病毒陽性細(xì)胞從腸道效應(yīng)位點(diǎn)的清除。
另外，MSC輸注后，生發(fā)中心（GC）顯示出強(qiáng)勁的再生（圖1）；GC中濾泡樹突狀細(xì)胞的病毒捕獲增強(qiáng)（即能將病毒保存在細(xì)胞表面），這支持了有效的抗原呈遞并刺激T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用，從而進(jìn)一步增強(qiáng)抗體的產(chǎn)生。
圖1 SIV+MSC+組的GC再生：SIV+的MSLN和SIV+的MSLN的雙重原位RNA雜交和IHC分析，顯示病毒RNA（紅色）和T細(xì)胞（綠色）。
HIV感染患者存在廣泛的代謝異常，這些異常常與炎癥、免疫失調(diào)和微生物易位有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的抗病毒免疫增強(qiáng)和病毒致病作用的逆轉(zhuǎn)將通過宿主代謝組學(xué)特征的變化反映出來。代謝分析證實(shí)了他們的猜想，即B/T輔助細(xì)胞活化，抗SIV抗體和IL-7的表達(dá)與豐富的視黃醇代謝密切相關(guān)，這有助于抗原激活淋巴細(xì)胞的腸道歸巢（圖2）。
圖2 視黃醇代謝：視黃酸（RA）和SIV特異性抗體水平、活化的記憶B細(xì)胞、結(jié)腸 增殖的CD8(227)T細(xì)胞、外周血和組織中的H亞群以及IL-7和GZMB表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性。
這項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞有助于淋巴濾泡的恢復(fù)，可以調(diào)節(jié)、改變和重塑受損的黏膜部位。隨著治療后體內(nèi)抗病毒抗體和T細(xì)胞的迅速增加，免疫力進(jìn)一步提升。
除此之外，2021年6月9日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病診療與研究中心主任，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王福生院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)表了題為“Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial”的研究論文[5]，該研究關(guān)于一項(xiàng)人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）輸注治療，在免疫無應(yīng)答HIV-1患者進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量驗(yàn)證2期臨床試驗(yàn)。
圖3：治療48周后，hUC-MSC組的CD4計(jì)數(shù)增加，高劑量組在48周、60周、72周和84周時(shí)CD4 T細(xì)胞恢復(fù)優(yōu)于基線，低劑量組在48周、60周和84周時(shí)CD4 T細(xì)胞恢復(fù)優(yōu)于基線。與基線相比，高劑量組、低劑量組和對照組的CD8計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組內(nèi)的CD4/CD8比值均存在顯著差異，但是，三組間CD4/CD8比值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
圖4：（隨訪96周內(nèi)臨床不良反應(yīng)）試驗(yàn)過程中，任何組中均未發(fā)生輸注相關(guān)嚴(yán)重不良事件，對于其他不良反應(yīng)，如心臟疾病、胃腸道疾病、皮膚疾病、耳鼻喉科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和血液學(xué)疾病，三組之間未觀察到顯著差異。
圖5：基于免疫應(yīng)答者的概念，評估其CD4計(jì)數(shù)增加>100個(gè)細(xì)胞/μL或與基線相比增加30%的患者，發(fā)現(xiàn)低劑量組CD4計(jì)數(shù)增加>30%的患者累積概率顯著高于對照組，但是，三組之間CD4計(jì)數(shù)增加>100個(gè)細(xì)胞/μL的患者累積概率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
該研究報(bào)告了兩種劑量的hUC-MSC(0.5×106和1.5×106個(gè)細(xì)胞/kg體重)均安全且耐受性良好，未發(fā)生輸血相關(guān)的嚴(yán)重事件（圖4）, 低劑量干細(xì)胞輸注優(yōu)于高劑量輸注（圖3），并且至少部分改善了患者的宿主免疫重建（圖5），為免疫無應(yīng)答的HIV-1患者提供了一種與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相結(jié)合有前景的新治療方法。
綜上所述，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以阻止病毒感染，但不能修復(fù)淋巴組織。間充質(zhì)干細(xì)胞將使該領(lǐng)域恢復(fù)活力并恢復(fù)免疫活力。即使不使用抗病毒藥物，間充質(zhì)干細(xì)胞也能夠通過修復(fù)淋巴濾泡、恢復(fù)粘膜免疫和恢復(fù)病毒早期靶向的物質(zhì)來增強(qiáng)宿主的抗病毒反應(yīng)?？偟膩碚f，間充質(zhì)干細(xì)胞在調(diào)節(jié)抗病毒免疫以增強(qiáng)病毒清除方面的潛在新功能，這可能被用于增強(qiáng)抗病毒免疫和開發(fā)HIV聯(lián)合治療策略。
HIV病毒并非銅墻鐵壁，艾滋病亦非堅(jiān)不可摧。此外，“柏林病人”和“倫敦病人”的相繼出現(xiàn)也為艾滋病患者帶來了新的希望，同時(shí)，也為今后相關(guān)療法的臨床治療提供了經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)[6-7]。
近年來，利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療艾滋病的臨床研究正在逐步開展，輸出的研究成果也將越來越多。相信未來，會(huì)有更多的艾滋病患者會(huì)受益于此。
參考文獻(xiàn)：
[1] https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2021-global-aids-update_en.pdf
[2] http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml
[3]賈小芳, 譚智汨, 張麗軍. 雞尾酒療法治療艾滋病藥物副作用的研究進(jìn)展[J]. 中國生物制品學(xué)雜志, 32(08):929-933.
[4] Mariana G. Weber et al. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight, 2021, doi:10.1172/jci.insight.149033.
[5] Wang L , Zhang Z , R Xu, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial[J]. Signal transduction and targeted therapy, 6(1):217.
[6]Gero Hütter, M.D., Daniel Nowak, M.D., Maximilian Mossner, B.S., et al.Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation.N Engl J Med 2009; 360:692-698
[7]Ravindra K. Gupta, Sultan Abdul-Jawad, Laura E. McCoy, Hoi Ping Mok.HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation.Nature volume 568, pages244–248 (2019)
